自闭症谱系障碍属于神经发育障碍疾病，患 者在3岁前出现症状。自闭症研究中的一个关键问题是成人病理可逆性。13年《Nature》上的一篇文章即显示，过度表达Shank3的小鼠会表现出类似 狂躁的行为以及癫痫发作和神经活动的激发/抑制平衡发生改变等。近期《Nature》再次揭示Shank3在神经疾病发展及治疗中的重要意义。
Shank3是 一个十分重要的自闭症相关基因，它是一种突触后支架蛋白，调控突触的生长和功能。Shank3缺失的小鼠出现自闭症样症状-焦虑，互动减少，和重复行为。 本次研究中发现，在成年鼠体内重新表达Shank3可以修复神经功能，恢复小鼠互动频率，减少重复行为，但不能治疗焦虑与运动协调。证实了Shank3在 神经修复中的作用，很有可能具有一定的作用。
图1. Shank3fx/fx鼠的构建
前期研究表明，Shank3会导致总脊柱密度的变化，后期Shank3的表达是否也会影响脊柱结构呢？GFP标记观察背侧纹状体树突棘结果显示，KO组中型多棘神经元显著减少，而TM组总脊柱密度显著增多，首次揭示Shank3促进脊柱形成的功能不限于发育关键期。
图2. 突触后蛋白及神经递质修复图
自闭症的特点之一是社交互动的减少，研究人员采用三室检测进行研究。结果显示，KO鼠不喜与陌生小鼠交流，但是TM鼠却有着和WT鼠一样的表现-喜欢和陌生鼠互动。说明社交修复即使在成年期也可以发生。遗憾的是，Shank3修复对运动减少，焦虑，运动协调能力减弱并无较大修复作用。
图3.成年鼠Shank3的表达修复生理症状
图4. 成年期Shank3修复不能减缓焦虑
该文首次发现自闭相关基因选择性治疗自闭症，揭示了SHANK3的独特行为效应，强调了成人脑神经的强大可塑性，为自闭症治疗提供了新方向。
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发布时间：2016-02-22 13:53 文章来源：未知 作者：admin
自闭症谱系障碍属于神经发育障碍疾病，患 者在3岁前出现症状。自闭症研究中的一个关键问题是成人病理可逆性。13年《Nature》上的一篇文章即显示，过度表达Shank3的小鼠会表现出类似 狂躁的行为以及癫痫发作和神经活动的激发/抑制平衡发生改变等。近期《Nature》再次揭示Shank3在神经疾病发展及治疗中的重要意义。
自闭症儿童的表现
SHANK3 (ProSAP2) 蛋白是一种兴奋后突触蛋白，前期有研究表明，缺失Shank3将扰乱突触后蛋白，导致自闭症类似行为。
研究人员利用Cre重组酶(FLEx)技术进行Shank3编辑。在缺少cre酶的条件下，Shank3fx/fx表现为Shank3敲除自闭症类似症状小鼠。将Shank3fx/fx小鼠与CAGGS-CreER小鼠杂交，构建了实验小鼠。
将实验鼠分为3 组：Shank3+/+:CreER+/−+他莫昔芬（WT），Shank3fx/fx:CreER+/−+他莫昔芬（TM），Shank3fx /fx:CreER+/−+玉米油（KO）。对不同组突触后蛋白SAPAP3，Homer1b/c，NR2A, NR2B，GluA2进行检测。结果表明，这些蛋白在KO组中下调，TM组中上调。Shank3的激活可以导致KO组生理状态恢复到WT水平。
图1. Shank3fx/fx鼠的构建
前期研究表明，Shank3会导致总脊柱密度的变化，后期Shank3的表达是否也会影响脊柱结构呢？GFP标记观察背侧纹状体树突棘结果显示，KO组中型多棘神经元显著减少，而TM组总脊柱密度显著增多，首次揭示Shank3促进脊柱形成的功能不限于发育关键期。
图2. 突触后蛋白及神经递质修复图
自闭症的特点之一是社交互动的减少，研究人员采用三室检测进行研究。结果显示，KO鼠不喜与陌生小鼠交流，但是TM鼠却有着和WT鼠一样的表现-喜欢和陌生鼠互动。说明社交修复即使在成年期也可以发生。遗憾的是，Shank3修复对运动减少，焦虑，运动协调能力减弱并无较大修复作用。
图3.成年鼠Shank3的表达修复生理症状
图4. 成年期Shank3修复不能减缓焦虑
该文首次发现自闭相关基因选择性治疗自闭症，揭示了SHANK3的独特行为效应，强调了成人脑神经的强大可塑性，为自闭症治疗提供了新方向。