博医快讯 | Nature:HIV和SERINC5的“爱恨情仇”

发布时间:2015-10-16 00:00     文章来源:     作者:

本月《Nature》两度发文,共同阐述了HIV感染过程中Nef和宿主跨膜蛋白SERINC的相互作用。研究人员认为,宿主跨膜蛋白SERINC5(定位于质膜)和SERINC3,可以拮抗Nef作用,抑制HIV-1病毒活性。同时Nef蛋白可以在一定程度上阻止SERINC5和SERINC3整合到新合成的病毒颗粒当中,从而增强HIV的感染能力。



1“HIV-1Nef promotes infection by excluding SERINC5 from virion incorporation”

研究人员发现,宿主跨膜蛋白SERINC5(定位于质膜)和SERINC3,可以拮抗Nef作用,抑制HIV-1病毒活性。研究人员选用31种不同的细胞系研究Nef对病毒侵染的重要性,发现Nef可以拮抗逆转录病毒抑制剂。其中,一些细胞对Nef反应性较高(10-40倍),一些细胞较低(4倍)。通过对这些细胞基因差异筛选,研究人员将视角定位到SERINC5。

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SERINC5能够抑制HIV和MLV感染细胞    

采用CRISPR/Cas9技术,研究人员发现SERINC5敲除的细胞,其对HIV易感性上升20-30倍。通过转录组基因分析,研究人员进一步确认,SERINC3也具有抗HIV-1活性作用。Nef拮抗SERINC5/3的抗HIV感染效能。


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Nef阻止SERINC5整合进病毒粒子 

         

Nef对病毒侵染的影响主要在于Nef的包装糖蛋白。HIV-1联合水疱性口炎病毒G蛋白(VSV-G),埃博拉病毒糖蛋白(EBOV GP)假型化,增强了HIV-1对SERINC5的抗性。HIV-1分离株的不同膜糖蛋白与HIV-1假型化也会导致Nef效应力度的不同。


当Nef存在时,SERINC5–HA被排出病毒粒子,在Nef缺失的病毒粒子中,可以检测到SERINC5–HA。但当Nef缺失AP2结合域时,依旧检测的到SERINC5–HA,证明Nef的AP2结合域对阻挡SERINC5进入病毒起着重要的作用。

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Nef是否影响病毒粒子与靶标细胞膜的融合,依旧充满争议    


SERINC5究竟在HIV-1复制的哪一步起到作用?研究表明,SERINC5–HA存在时,HIV-1不能收集反转录产物。前期结果也显示,Nef 的缺失将导致HIV-1阻滞在早期阶段。Nef是否影响病毒粒子与靶标细胞膜的融合,依旧充满争议。


当噬菌体Cre 重组酶在HIV-1蛋白酶切割位点与核定位信号区融合,Cre随后被传送至细胞内,loxP重组,激活报告基因nlsRFP。SERINC5的表达并不会影响Cre与病毒的融合,但却显著抑制Cre调节的报告基因的激活(高达25倍),同时影响病毒活性(250倍)。


2“HIV-1Nef promotes infection by excluding SERINC5 from virion incorporation”

研究人员发现,宿主细胞合成的膜蛋白SERINC5和SERINC3通过阻断病毒感染新细胞的能力大大降低HIV-1的毒力,而HIV-1编码合成的Nef蛋白可以在一定程度上阻止SERINC5和SERINC3整合到新合成的病毒颗粒当中,从而增强了病毒的感染能力。

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SERINC3和SERINC5基因双敲除CD4+细胞Nef缺陷型HIV病毒感染性能增加100倍  

SERINC3和SERINC5基因双敲除的人CD4+细胞中合成的nef缺陷型病毒的感染力上升了100倍以上,重表达实验可逆转这一现象。


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Nef“隔离”了SERINC抗病毒作用            

Nef隔离SERINC3和SERINC5,使得这些细胞蛋白无法到达细胞表面,不能整合到新形成的病毒粒子中。在缺乏Nef的情况下,当病毒粒子离开宿主细胞时会将SERINC3和SERINC5蛋白整合到病毒包膜中,使得病毒粒子无法感染新的靶细胞,阻止了病毒扩散。


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SERINC蛋白也许能够抑制所有逆转录病毒          

研究小组利用结构不同,但功能与Nef蛋白相似的小鼠白血病病毒(MLV)蛋白glycoGag做了一些相同的实验,也得到了类似的结果,这表明SERINC蛋白有可能抑制了所有逆转录病毒,甚至与HIV-1亲缘关系很远的逆转录病毒的传染力。


人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是艾滋病的主要病原体。自从1981年发现以来,目前已经成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。长期以来,我们一直在寻找HIV-1活性抑制因子。


而今找到了SERINC5和 SERINC3。SERINC5和 SERINC3的发现,是治疗艾滋病治疗的重大突破,为后期抗艾药物的研制提供了理论依据和基础。


研究人员Gottlinger说:“先不管机制方面,研究表明,哪怕远至HIV-1和MLV的病毒都已经进化出中和SERINC3和SERINC5蛋白的能力,这预示着这些蛋白在先天性抗病毒免疫中具有更为广泛的作用”。而下一步的工作是确定Nef对抗SERINC蛋白以及SERINC蛋白阻止病毒粒子复制的确切机制,对于这些,我们仍有很多东西需要探索和研究。



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