因此，总的看来，作者构建的Dsg3 CAAR-T细胞疗法可以特异性杀伤抗Dsg3的靶细胞，甚至是在血液中有相关自体抗体循环的情况下都能发挥作用，而且不会导致非靶组织的损害。尽管寻常天疱疮是一种在美国仅有100，000案例的自身免疫疾病，但科学家认为，这项研究提示了，CAR-T细胞疗法可能还可用于其它自体抗体攻击单个抗原造成的自身免疫疾病，如重症肌无力等。塔夫茨大学药学院的分子免疫学家评价：“这是一个非常独特、新颖并富有创造力的治疗手段”，尽管目前相关实验还处在实验室和小鼠阶段，但有些科学家已经用the B word（Breakthrough）来形容它了。
CAR-T细胞疗法治疗自身免疫病—Accident or Breakthrough？
发布时间：2016-07-22 10:38 文章来源：未知 作者：百替生物
自身免疫病与癌症有一个共同点，那就是人体自身的细胞叛变成为人体致病的根源，最近Science杂志上发表了一项研究，表明利用免疫系统杀伤癌细胞的疗法对某些自身免疫病中的叛变细胞同样具有攻击作用。这种疗法依赖于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），即利用基因修饰的免疫细胞对靶细胞的归巢作用，靶细胞可以是肿瘤细胞，也可以是其它细胞，这项研究中针对的是另一种免疫细胞—B淋巴细胞。
CAR-T细胞的产生最早可以追溯到20世纪80年代晚期，科学家们将从肿瘤患者体内取出的T细胞进行基因修饰，使T细胞表面表达一种可以特异识别肿瘤细胞表面分子或抗原的受体，随后，将修饰过的T细胞输回患者体内，这类细胞就可追踪和杀伤表达这类抗原的肿瘤细胞，达到治疗目的。在早期临床实验中，CAR-T细胞疗法对于急性淋巴细胞白血病这类血液肿瘤表现出了较好的疗效，现在也有研究者开始尝试将这种疗法用于各类实体瘤的治疗。
而在这项研究中，作者试图利用CAR-T细胞疗法来治疗一种自身免疫病—寻常天疱疮（pemphigusvulgaris,PV），PV是由自身抗体攻击角质细胞粘接蛋白Dsg3而导致的一种威胁患者生命的自身免疫病。前期研究表明，一种针对CD19分子的CAR-T细胞可通过与CD19+B细胞结合而激活T细胞，造成B细胞的特异性和永久性消除以及白血病的持续缓解，而在PV患者体内，病原性的记忆B细胞可以表达抗Dsg3的受体，因此，作者猜想，经过Dsg3修饰的CAR-T细胞（嵌合自体抗体的受体的T细胞，缩写为CAAR-T细胞）可以通过特异性地结合B细胞上的相应受体，杀伤病原性的自体反应B淋巴细胞，达到治疗PV的目的。由于Dsg3表达为嵌合免疫受体的胞外区域，因此，CAAR-T细胞的毒性只特异性地针对表达有抗Dsg3受体的B细胞，可以靶向治疗PV患者，而不会产生普遍的免疫抑制现象。
CAR-T细胞疗法杀伤病原性B细胞
作者首先通过体外细胞实验证实了Dsg3 CAAR-T细胞对抗Dsg3的B细胞具有杀伤作用，并表明血液中可溶性的抗Dsg3的IgG抗体在CD137的共刺激信号的影响下，不仅不会抑制Dsg3 CAAR-T细胞的效果，而且还会提高其效率，减轻T细胞耗竭。此外，作者也构建了小鼠的PV模型，结果显示Dsg3 CAAR-T细胞降低了小鼠血液中抗Dsg3抗体的总量，并抑制了其口水泡的发展。
有一个担忧是，Dsg3 CAAR-T细胞会不会攻击皮肤上的正常细胞呢？作者对Dsg3 CAAR-T细胞疗法的安全性进行了评价，结果发现，无论是在体外还是体内，Dsg3CAAR-T细胞都不会溶解人体的正常角质细胞。作者推测，这可能是由于正常细胞桥粒膜间距是35nm，而激活T细胞需要15nm；此外，钙粘素间的亲和力是微摩尔级别，而CAR-T细胞功能要求纳摩尔级别的亲和力；最后，Dsg3不同亚型可能减弱了CAAR-T细胞与桥粒配体的结合，而保留了与自体抗体结合的抗原表位，这些因素都可能降低了非靶部位的毒性。
因此，总的看来，作者构建的Dsg3 CAAR-T细胞疗法可以特异性杀伤抗Dsg3的靶细胞，甚至是在血液中有相关自体抗体循环的情况下都能发挥作用，而且不会导致非靶组织的损害。尽管寻常天疱疮是一种在美国仅有100，000案例的自身免疫疾病，但科学家认为，这项研究提示了，CAR-T细胞疗法可能还可用于其它自体抗体攻击单个抗原造成的自身免疫疾病，如重症肌无力等。塔夫茨大学药学院的分子免疫学家评价：“这是一个非常独特、新颖并富有创造力的治疗手段”，尽管目前相关实验还处在实验室和小鼠阶段，但有些科学家已经用the B word（Breakthrough）来形容它了。