同样，在医学科研领域对PD-1/PD-L1也一直是热度不减，但是在2016年7月22日Science期刊中发表了标题为“Cdk5 disruption attenuates tumor PD-L1 expression and promotes antitumor immunity”的文章。
文章围绕了Cdk5与PD-L1之间的关系做了一系列的研究。文章中首先研究了CD4+，CD8+ T cell 与Cdk5的关联，通过CRISPR-CAS9技术敲除肿瘤细胞的Cdk5，然后皮下注射观察成瘤及生存率，用CD4和CD8的抗体进行联合实验，发现CD4+的T cell 与Cdk5有较大的关联，即CD4+的 T cell能清除敲除了Cdk5基因的肿瘤细胞。然后对人和小鼠的成神经管细胞瘤的细胞进行研究，通过IFN-γ刺激CD4+的T细胞，研究Cdk5与PD-L1之间的联系，因为PD-L1的表达能干扰IFN-γ激活机制，使得T细胞失活，从而达到了免疫逃逸。
比PD-L1更重要的靶点——Cdk5
发布时间：2016-08-17 10:35 文章来源：未知 作者：百替生物
PD-1/PD-L1的靶向药物在近几年经常性登上各大医药网站的头条，众多国际知名医药企业和国内医药企业都有在参与其靶向药物的研究。
PD-1/PD-L1药物属于肿瘤疗法，在庞大的免疫治疗的市场中占有非常重要的一席。PD-1/PD-L1药物的治疗效果较好，其涉及的治疗领域也较为广。美国前总统卡特，曾患有罹患晚期黑色素瘤，在经过由美国默沙东（Merck & Co）公司研制KEYTRUDA（pembrolizumab）新药后脑部癌细胞消失了。KEYTRUDA治疗领域涉及了黑色素瘤，非小细胞肺癌、转移性胃/胃食管交界处癌症，卵巢癌，肺癌，转移性前列腺癌等。
BMS的Nivolumab、默沙东的Pembrolizumab、罗氏的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab预计在2020的总销售额可突破百亿美元，市场相当的可观。在国内君实生物成为国内首家PD1单抗获批进入临床的企业；百济神州的 PD-1单抗也通过FDA的新药研究申请审评；誉衡药业的全人PD-1抗体GLS-010注射液也进行了新药临床试验(IND)的申请；精华制药集团股份有限公司与美国Kadmon Corporation公司合作进行了PDL-1全人源单克隆抗体产品开发。
同样，在医学科研领域对PD-1/PD-L1也一直是热度不减，但是在2016年7月22日Science期刊中发表了标题为“Cdk5 disruption attenuates tumor PD-L1 expression and promotes antitumor immunity”的文章。
文章围绕了Cdk5与PD-L1之间的关系做了一系列的研究。文章中首先研究了CD4+，CD8+ T cell 与Cdk5的关联，通过CRISPR-CAS9技术敲除肿瘤细胞的Cdk5，然后皮下注射观察成瘤及生存率，用CD4和CD8的抗体进行联合实验，发现CD4+的T cell 与Cdk5有较大的关联，即CD4+的 T cell能清除敲除了Cdk5基因的肿瘤细胞。然后对人和小鼠的成神经管细胞瘤的细胞进行研究，通过IFN-γ刺激CD4+的T细胞，研究Cdk5与PD-L1之间的联系，因为PD-L1的表达能干扰IFN-γ激活机制，使得T细胞失活，从而达到了免疫逃逸。
文章中研究发现，当Cdk5敲除后，PD-L1的表达量也降低，说明PD-L1受到了Cdk5的调控。随后进一步验证了Cdk5与一些肿瘤蛋白的关系，通过全球定量蛋白质组学分析发现，基因敲除Cdk5后，IRF2及其共阻遏物IRF2BP2显现出差异，IRF2具有致癌活性，判断IRF2BP2可能成为一个抗肿瘤药物的潜在靶点。
文章报道，PD-L1高表达的乳腺癌细胞中，IRF2BP2呈现的是低表达。本文正是可以解释其原因是在PD-L1高表达的乳腺癌细胞中，Cdk5和PD-L1是正相关的，Cdk5促进了PD-L1的表达，Cdk5活力间接或直接的抑制了一些酶，从而使得IRF2BP2磷酸化，从而促进了癌症的发生。
该文章的研究结果让我们注意到了一个可能比PD-L1更重要的靶点Cdk5，文章指出了Cdk5参与了PD-L1的表达，即提出抑制Cdk5的表达及下调PD-L1，Cdk5在PD-L1的表达中起了非常重要的调控作用。
Cdk5可能和PD-L1，CD47一样，都属于MYC分子，在肿瘤的免疫治疗中发挥着巨大的作用。因为Cdk5参与了PD-L1的表达调控，作为PD-L1的上游分子其研究意义比PD-L1更大，Cdk5比PD-L1更值得关注。免疫治疗的靶向药物可以从Cdk5作为出发点来研发Cdk5是一个极具潜力的肿瘤靶向治疗的分子，相信其有望成为靶向药物研究领域继PD-L1,PD-1之后的又一个新的热点。