J Clin Invest | 中国药科大学团队揭示血管内皮ZEB1蛋白对肿瘤治疗的关键作用及分子机制!

发布时间:2020-02-14 15:49     文章来源:未知     作者:百替生物

 

 

恶性肿瘤因快速生长而导致其对营养和氧气的需求远超正常组织。大量生长因子的分泌刺激未成熟血管的生成,造成肿瘤血管形态异常化。异常的血管形态导致血流不畅且易漏、氧气供应减少,引起肿瘤组织发生缺氧、酸化及组织液高压,使得免疫细胞和抗癌药物无法到达病灶,大大降低治疗效果。

 

      传统的抗血管生成策略主要通过抑制肿瘤血管生成,限制肿瘤获得氧供和营养物质,进而抑制肿瘤生长和转移。这种疗法往往会引起肿瘤血管的过度“修剪”(excessive pruning)而快速引起耐药,加剧肿瘤恶化。因此,寻找一种既能恰当地修剪异常化的肿瘤血管(即减少血管生成)又能正常化剩余血管的策略,已成为近年来抗血管生成治疗和药物研发领域的努力方向。

 

      近日,一项发表在《J Clin Invest》(IF=12.282)的来自中国药科大学吴照球团队的研究揭示了血管内皮ZEB1蛋白在肿瘤发生发展中的关键作用及分子机制,并提出了靶向ZEB1蛋白联合常规化疗或免疫检查点阻断疗法的肿瘤治疗新策略。

 

 

      研究者报道锌指转录因子ZEB1在癌旁组织中低表达(或无表达)而在癌组织的内皮细胞中特异性高表达,其表达水平与肿瘤病理分级、远端转移正相关,与病人的总生存率负相关。接着,研究者应用构建的内皮细胞特异性ZEB1敲除小鼠移植瘤模型,发现敲除ZEB1不影响荷瘤鼠重要生命器官的组织学结构和生理功能;在减少肿瘤血管生成的同时也促进剩余血管的正常化(如增加血管完整性、增强血管灌注功能以及减少红细胞和组织液外漏等),进而改善肿瘤内部缺氧、高酸的恶性环境,抑制肿瘤增殖和器官转移。此外,敲除ZEB1也促进了免疫细胞特别是CD4+、CD8+效应性T细胞向肿瘤深部的浸润,增强肿瘤对低剂量一线化疗药顺铂和免疫检查点抑制剂anti-PD-1抗体的应答(可引发肿瘤消退)

 

      机制研究结果表明,敲除肿瘤内皮细胞ZEB1抑制组蛋白乙酰基转移酶CBP/p300募集至TGFβs(包括TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3)基因启动子,下调启动子上H3K4Ac、H3K14Ac、H3K18Ac等组蛋白的乙酰化水平,进而抑制TGFβs基因的转录、翻译及分泌(至周边微环境),并最终抑制胞内及胞外TGFβ/SMAD信号通路。敲除肿瘤内皮细胞ZEB1一方面通过抑制ZEB1/TGFβ/SMAD/VEGFA-ANG2信号轴并经自分泌途径减少异常化血管生成、促进剩余血管正常化,改善血管灌注功能,增加免疫细胞浸润和药物运送;另一方面通过抑制ZEB1/TGFβ/SMAD信号轴并经旁分泌途径抑制肿瘤细胞的增殖、血管渗入、血道转移和淋巴转移,增加抗肿瘤免疫

 

ZEB1/TGFβ信号轴促进肿瘤恶性进展

 

参考文献:
[1] Rong Fu et al. Inactivating endothelial ZEB1 impedes tumor progression and sensitizes tumors to conventional therapies. J Clin Invest. (2020) 
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